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《Nature》揭示女性生育力的基因密码，卵巢功能不全可通过PGT阻断！
女性的生育能力在25-30岁时处于良好状态，35岁之后卵巢功能呈现显著下降的趋势，45岁左右面临绝经期。在临床上，有部分女性未达到绝经年龄，便开始出现闭经现象。而在造成这种情况背后的原因中，卵巢功能不全是其中之一。
全球范围内，有1-4%的女性正在面临着原发性卵巢功能不全的问题。原发性卵巢功能不全的主要特征是女性在40岁之前出现闭经现象，从而致使女性的生育能力丧失。经过研究人员多年的研究，发现原发性卵巢功能不全与遗传因素相关。
近期，国际权威杂志《Nature Genetics》发表了一篇题目为“Homozygosity for a stop-gain variant in CCDC201 causes primary ovarian insufficiency”的文章，揭示了CCDC201基因突变是对绝经年龄有显著影响的低频遗传变异。
CCDC201基因突变与卵巢功能不全的关系
CCDC201基因在卵母细胞中高度表达。2022年，CCDC201基因被确定为编码蛋白质的基因。该基因的突变导致的蛋白质功能丧失，使卵巢功能受到显著影响，导致女性的生育窗口缩短。
CCDC201基因中的p.(Arg162Ter)突变是一种截断性变异，位于该基因的第三个同时也是终端外显子区域，其后果是CCDC201蛋白质C端区域丧失了关键的25个氨基酸残基。尽管这部分缺失的具体生理作用尚未完全阐释清晰，但科学界已提出几种可能的分子机制，用以解释这一突变如何深刻影响卵母细胞的成熟过程及卵巢功能：
1.蛋白质功能受损：鉴于p.(Arg162Ter)突变发生在CCDC201基因的末端的外显子，它可能直接触发了蛋白质翻译后的不稳定性，或阻碍了蛋白质的正确折叠与功能激活。尤为值得注意的是，这25个氨基酸在哺乳动物进化过程中展现出高度的保守性，强烈暗示了它们在维持蛋白质结构完整性和执行特定功能中的不可或缺性。
2.卵母细胞早期耗竭加速：鉴于CCDC201蛋白在卵母细胞中的显著表达及其与卵母细胞发育的潜在关联，p.(Arg162Ter)突变很可能通过干扰正常的细胞周期或凋亡调控机制，导致卵母细胞群体提前且加速地减少。
3.生殖调控网络失衡：进一步的研究揭示了CCDC201作为FIGLA(一种在卵泡早期发育中发挥关键作用的卵母细胞特异性转录因子)下游靶基因的角色。这一发现强调了CCDC201在精细调控卵母细胞存活与发育过程中的重要性。因此，p.(Arg162Ter)突变可能通过扰乱这一复杂的基因调控网络，特别是与FIGLA的相互作用，进一步加剧卵母细胞的耗损。
第三代试管婴儿技术，避免下一代出现原发性卵巢功能不全
美国第三代试管婴儿技术(PGT)可识别先天性遗传病基因的作用已经被选择辅助生殖的家庭广为熟知。PGT的子项目PGT-M的任务便是检测基因，如果基因当中包含遗传病基因信号，专家便可据此将这颗胚胎排除。
通过该研究得知，原发性卵巢功能不全的触发源头是CCDC201基因的突变。因此，在通过PGT技术对胚胎进行早期筛查时可以将该突变点纳入监测对象，借助高通量测序技术捕获其变异特征，避免下一代出现原发性卵巢功能不全。
给携带CCDC201基因p.(Arg162Ter)突变的女性两项建议
CCDC201基因突变会提前使女性进入绝经期，威胁卵子的质量。因此，建议携带该突变基因的女性做好两个计划：
1.提前保存生育力
生育力保存即在尚无生育计划时将卵子取出，采用玻璃化冷冻技术对卵母细胞进行快速冷冻，将其储存在-196℃的液氮当中，待确定生育计划之后再进行复苏。美国HRC在生育力保存方面拥有非常有利的设备和环境条件，实验室得到了FDA、CAP、CLIA的认证，为卵母细胞的保存提供了重要保障。
2.选择美国第三代试管婴儿
为了避免基因突变下行遗传，建议女性选择第三代试管婴儿对体外获得的胚胎进行全面的基因分析，避免子代出现同样的问题。目前，美国HRC运用PGT技术已经实现了对染色体病和单基因遗传病的阻断共计300种，至大化推动了人类优生优育目标的实现。
[1] Oddsson A, Steinthorsdottir V, Oskarsson GR, Styrkarsdottir U, Moore KHS, Isberg S, Halldorsson GH, Sveinbjornsson G, Westergaard D, Nielsen HS, Fridriksdottir R, Jensson BO, Arnadottir GA, Jonsson H, Sturluson A, Snaebjarnarson AS, Andreassen OA, Walters GB, Nyegaard M, Erikstrup C, Steingrimsdottir T, Lie RT, Melsted P, Jonsdottir I, Halldorsson BV, Thorleifsson G, Saemundsdottir J, Magnusson OT; DBDS Genomic Consortium; Banasik K, Sorensen E, Masson G, Pedersen OB, Tryggvadottir L, Haavik J, Ostrowski SR, Stefansson H, Holm H, Rafnar T, Gudbjartsson DF, Sulem P, Stefansson K. Homozygosity for a stop-gain variant in CCDC201 causes primary ovarian insufficiency. Nat Genet. 2024 Aug 27.
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