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《Nature》：父亲年龄与遗传疾病有什么关系？美国试管技术如何应对？
传统观念认为，母亲的年龄是影响子代健康的关键因素。然而，近年来，父亲年龄所带来的遗传影响正日益成为科学研究的焦点。2025年10月，两项相继发表于顶级科学期刊《Nature》上的突破性研究，以前所未有的清晰度揭示了男性生殖系统中一个隐藏的机制，这彻底改变了我们对遗传和疾病风险的理解。
1.子代罹患某些遗传性疾病风险上升
研究团队采用了基因测序技术，对来自57名不同年龄男性志愿者的精子DNA进行了一次高精度的“普查”。
研究发现，精子细胞中每年积累的随机背景突变仅为血液细胞的八分之一。也就是说，精子拥有更强大的内在机制来保持遗传物质的相对“纯净”，减缓了因年龄增长导致的DNA损伤积累。而且通过深度分析，科学家们直接证实了“精原细胞克隆扩张”假说。他们识别出44个基因，这些基因一旦发生特定的“驱动突变”，就能让精原干细胞在竞争中胜出。重要的是，这些携带突变的细胞克隆比例随父亲年龄增长而显著上升，从30岁时的约0.5%增加到70岁时的2.6%。
正是由于上述克隆扩张，高龄男性精子中携带潜在致病突变的比例被大幅抬高。研究估算，一位70岁的男性，其产生的精子中，大约每20多个就有一个可能携带可导致严重遗传病的突变，这一风险是中性突变模型预测值的2.9倍。这意味着，父亲年龄的增长，直接关联于子代罹患某些遗传性疾病风险的上升。
2.基因突变概率被提高
如果说上面提到的那项研究是在微观层面进行“现场取证”，那么第二项《Nature》研究则像是一次宏大的“流行病学调查”。研究团队分析了超过54,000个罕见病家庭的基因组数据，提出了一个关键问题：某些基因中新发致病突变的数量，是否多到无法用偶然的复制错误来解释?
答案是肯定的。研究发现，在一组特定基因中，新发致病突变的数量远超理论预期，这强烈提示在父亲精子生成过程中，存在某种机制显著提高了这些突变的发生频率——这正是“精原细胞克隆扩张”效应。
量化分析显示，这一效应平均将使某些基因(功能丧失型)的突变率提高约17倍，而在某些特定热点位点(功能获得型)，突变率甚至可飙升约500倍。这一发现完美解释了为何像努南综合征这类疾病的实际发病率，远高于其基础突变率的预测值。此外，该研究还在这项研究中被明确证实，不仅那些让细胞“过度活跃”的突变能驱动克隆扩张，那些让某些基因“失灵”的突变同样可以赋予细胞选择优势。
这对准父母意味着什么?
这些突破性发现清晰的说明，父系年龄对于子代健康也是非常重要的。
对于考虑组建家庭，尤其是正在寻求辅助生殖技术(如试管婴儿)帮助的准父母们。在进行生育咨询时，父亲的因素，尤其是年龄和潜在的遗传背景，需要得到与母亲因素同等的重视。
结合使用胚胎植入前遗传学检测(PGT)技术变得尤为重要。PGT可以对胚胎进行基因筛查，识别出那些携带特定已知致病突变的胚胎，从而帮助选择健康的胚胎进行移植，降低将某些遗传疾病传递给下一代的风险。
参考文献：
[1] Neville MDC,Lawson ARJ,Sanghvi R et al.Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline.Nature.2025 Oct 8.
[2] Seplyarskiy V,Moldovan MA,Koch E et al.Hotspots of human mutation point to clonal expansions in spermatogonia.Nature.2025 Oct 8.
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